POR QUÉ LA INFLAMACIÓN ES LA MADRE DE MUCHOS DE NUESTROS MALES

En las últimas décadas ha aumentado muchísimo la prevalencia de una serie de enfermedades que asociamos con el envejecimiento. Estamos hablando de la diabetes, el cáncer, varios tipos de demencia y la enfermedad vascular, las cuales solían ser poco frecuentes en menores de 50 años. Sin embargo, raro es en nuestros días quien no tiene un familiar o conocido que padece alguna de ellas. Lo preocupante es que parecemos aceptar esta tendencia como si fuera la otra cara de la moneda de la vida moderno. Nos resignamos a tener que sufrir alguna de esas enfermedades a lo largo de nuestra vida. Es más, la edad a la que comienzan a aparecer se va acortando, y esto tampoco parece ser tema de gran revuelo.

Pues bien, si no nos conformamos con la situación y queremos solucionar el problema, tendremos que analizarlo primero. Y esto pasa por averiguar si hay factores que unen a todas estas enfermedades. Lo primero que viene a la cabeza es el enorme cambio que se ha producido en nuestro estilo de vida durante el último siglo. Destacan en este aspecto el aumento del sedentarismo y una alimentación cada vez más lejos de la granja, la huerta y el mar. Además, a nivel médico, existe un hilo conductor en todas estas enfermedades a simple vista tan distintas: la inflamación.

Inflamación buena e inflamación mala

La inflamación es una de las manifestaciones de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, si nos torcemos un tobillo, la parte dañada se hincha, enrojece y calienta. Son todos ellos signos de inflamación. Las células inmunes innatas saltan las alarmas de que existe daño, y el resto de los componentes del sistema inmunitario llegan al rescate. Lo mismo ocurre en nuestra garganta cuando nos ataca un virus. Este tipo de inflamación se denomina aguda y no es duradera: sólo se mantiene mientras se repara el daño o se acaba con el patógeno. Cuando nuestro organismo está sometido a inflamación aguda, todo se centra en acabar con aquello que nos causa daño, incluso a expensas de otras funciones importantes. Esto ocurre porque el daño se percibe como potencialmente letal pero pasajero. Es decir, el estado de alerta no debe durar mucho, con lo que al poco tiempo todo vuelve a la normalidad. Esta es la base en la que se sustenta la inflamación como mecanismo de reparación y defensa corporal. Podríamos llamarla la inflamación “buena”.

Pero hay un tipo de inflamación más peligrosa para nuestro cuerpo, la crónica. Esta se produce cuando el sistema inmunitario percibe daño o peligro continuo en nuestro organismo, y mantiene un nivel de movilización constante. Similar al caso de la inflamación aguda, otras funciones normales del sistema inmunitario se dejan de lado, lo cual afecta también a todo el resto de las actividades corporales. Este tipo de inflamación ha pasado de ser anecdótica a convertirse en una gran epidemia en nuestros días. De hecho, muchos jóvenes y casi todos los adultos se encuentran implicados en una escalada inflamatoria que va desgastando su salud poco a poco, pero sin retroceso. Todavía no está claro qué causa este aumento general de la inflamación, aunque se apunta a varios factores concurrentes (todos ellos asociados a nuestro estilo de vida): el sedentarismo, la mala alimentación o el estrés continuado. Esta sería la inflamación “mala”.

Figura 1 - Esquema mostrando los factores que potencian la inflamación aguda y crónica. Fuente original: “The Challenge by Multiple Environmental and Biological Factors Induce Inflammation in Aging: Their Role in the Promotion of Chronic Disease” por M.C. Bachman y otros. Enlace:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.570083/full

Si tan importante es la inflamación, ¿por qué el común de los mortales sabe tan poco sobre ella? Pienso que en gran parte la culpa la tenemos los mismos inmunólogos, por la manera en que se ha hablado de ella hasta ahora. Me explico. Uno cuando lee sobre algo en lo que no es especialista espera que le cuenten una historia: algo que ha pasado o pasa habitualmente, con unos personajes y una secuencia de hechos. Sin embargo, mucho de lo que se lee sobre la inflamación se reduce a una enumeración de tipos de células inmunes y las sustancias que producen, cada cual con un nombre más anodino que la anterior. Pero ¿cómo va a interesar esto si hasta yo, que he trabajado 20 años en investigación sobre inmunología, pego cabezadas leyéndolo? Quizá es mejor traducir toda esa lista de células y sustancias en una secuencia de hechos, con unos personajes en distintos escenarios. Al hacerlo, vemos cómo estos personajes se las apañan para liarla en todos y cada uno de los contextos (en este caso, enfermedades). Vale, pues voy a intentarlo. Por simplicidad, he reducido las enfermedades a un número de 5, pero en realidad la lista es mucho mayor.

1.     Diabetes

Se trata de una enfermedad que, como muchas otras, solía ser rara y siempre asociada con la edad avanzada, pero ahora cada vez más se produce en personas jóvenes, incluso niños. Por ponerle números, desde 1980 hasta 2016 el número de pacientes se cuadriplicó hasta alcanzar los 422 millones de adultos en el mundo, y se piensa que para el 2030 aumentará hasta los 552 millones. Se trata de una enfermedad metabólica (o sea, que tiene que ver con lo que comemos). Además, últimamente se están acumulando datos indicando que tiene un importante componente inflamatorio.

Y ¿cómo influye la inflamación? Pues al parecer las culpables son las citoquinas inflamatorias en los tejidos metabólicos (hígado, páncreas, grasa, músculo esquelético). Y estaréis pensando que ya empezamos con las palabrejas… Tranquilos, que no voy a comenzar a enumerarlas. “Citoquinas inflamatorias” es una expresión que engloba a una parte de las sustancias que segregan las células inmunes para comunicarse entre ellas. En el caso de la diabetes, parece que las principales células inmunes que comienzan a causar el jaleo son los macrófagos, a quienes ya dediqué esta entrada de blog. Básicamente, son unas células pertenecientes al sistema inmunitario innato. Esto implica que su funcionamiento es bastante primario, además no recuerdan a los patógenos de una vez para otra. El otro problema (y esto es específico de los macrófagos dentro del sistema innato), es que tienen un carácter bipolar. Pueden estar en modo anti-inflamatorio o en modo inflamatorio, y cuando se ponen en modo inflamatorio, la suelen liar buena, soltando un montón de citoquinas inflamatorias y llamando al resto de las células inmunes como si no hubiera un mañana. Pues bien, son los macrófagos los primeros que migran a los tejidos metabólicos y producen inflamación en personas con predisposición a la diabetes. Cuando aumenta el nivel de inflamación en los tejidos metabólicos, esto interfiere con las señales que envía la insulina, de modo que la glucosa no entra en las células y se queda circulando en la sangre. Además, algunas citoquinas también dañan los islotes del páncreas (encargados de producir la insulina), lo cual empeora el problema aún más.

¿Y cómo empieza este proceso? Se piensa que el mecanismo subyacente es un cambio en el microbiota (es decir, las bacterias que habitan nuestro intestino). Estas nuevas bacterias comienzan a segregar sustancias que activan el sistema inmunitario (incitando la migración de macrófagos y su activación en modo inflamatorio). Como consecuencia, se produce inflamación subaguda, que irrita las paredes intestinales, haciéndolas más permeables, con lo que el fenómeno entra en círculo vicioso. Salen más bacterias, estas sueltan al torrente sanguíneo sus subproductos, lo cual atrae a más macrófagos junto a otras células inmunes, y el proceso sigue escalando. El páncreas también se ve afectado por la inflamación, lo cual resulta en menor producción de insulina y mayor aumento de glucosa en sangre. Otros órganos y sistemas afectados son el hígado, el sistema nervioso y el músculo esquelético. A estas alturas, ya no podemos hablar de una enfermedad únicamente del metabolismo, ahora la tenemos por todos los rincones de nuestro cuerpo.

2.     Cáncer

Al igual que la diabetes, el cáncer solía ser una enfermedad relativamente rara. Pero, hoy en día, ¿quién no tiene un conocido o familiar, no precisamente anciano, con cáncer? Veamos primero qué es el cáncer, de modo muy simplista. Es una proliferación descontrolada de células que no deberían estar proliferando. Esta expansión celular pasa desapercibida para el sistema inmunitario, y aunque comienza en un órgano, potencialmente puede expandirse por todo el cuerpo y matarnos. Pues bien, aclaremos ya de primeras que, si hay tanto cáncer hoy en día es porque nuestro sistema inmunitario no lo está controlando, ya que existen células inmunes especializadas en destruir cualquier conato de cáncer en nuestro cuerpo. Y os preguntaréis qué tiene que ver la inflamación con todo esto. Pues mucho. Recordaréis que, al explicar lo que es la inflamación, dije que el estado inflamado hace que nuestro cuerpo se olvide de otras funciones importantes. Pues una de ellas es la actividad antitumoral del sistema inmunitario. Tiene su lógica: si estamos en peligro inminente de morir, para qué luchar contra un cáncer que tardaría años en matarnos. Esto no es problemático cuando la inflamación es aguda; pero ¡ay, cuando es crónica!

La inflamación crónica resulta en dos efectos: se suprime la actividad antitumoral y se favorece la creación de microambientes tumorales donde las células que no deberían dividirse proliferan tan felices, reciben alimento y además tienen cobijo. Entre las células del sistema inmunitario capaces de inducir crecimiento de tumores se encuentran las del sistema innato, y entre ellas destacan los macrófagos, ¿os suenan? Cada vez más a menudo se asocian procesos inflamatorios previos (por infecciones o lesiones) con el crecimiento de tumores. Se diría que, evolutivamente hablando, nuestro cuerpo prioriza más la reparación de tejidos o eliminación de patógenos con respecto a la eliminación de células cancerosas. Lo cual tendría sentido, ya que el cáncer suele aparecer cuando ya no somos capaces de reproducirnos. Pero claro, en nuestros días queremos vivir hasta los 100 años y todo eso se ha vuelto menos vigente.

Pero ¿cómo empieza todo? Pues semejante a la diabetes, los primeros en llegar son los macrófagos, que se polarizan hacia el modo inflamatorio y atraen a todo el resto de las células inmunes que contribuyen a aumentar aún más la inflamación. En lugar de alcanzar un pico y luego remitir, la inflamación entra en círculo vicioso, que se acentúa aún más al crecer el tumor e ir muriendo algunas células, lo cual atrae aún más macrófagos.

Alrededor del 15-20% de los cánceres son precedidos por una infección persistente (por ejemplo, la bacteria H. pylori en el cáncer gástrico), inflamación crónica (por ejemplo, la enfermedad intestinal inflamatoria en el cáncer de colon) o autoinmunidad (por ejemplo, la hepatitis crónica en el cáncer de hígado). De no haber inflamación previa, la inflamación leve pero constante producida por niveles altos de azúcar en sangre o acumulación excesiva de grasa, pueden aumentar el riesgo de muchos otros tipos de cáncer. Y, por último, en otros cánceres la inflamación comienza después de descontrolarse la proliferación celular, pero en esos casos también acompaña y acentúa la gravedad de la enfermedad. Se piensa que, en estos casos, el aumento de inflamación es debido a alguna de las mutaciones que provocan el cáncer (por ejemplo, la proteína p53 u otros “supresores de tumores”), cuya falta de expresión conlleva más inflamación. Sea factor iniciante o resultado de mutaciones, la inflamación siempre acompaña al cáncer. Tampoco olvidemos que los macrófagos, en modo inflamatorio, segregan sustancias que aumentan la mutagénesis, con lo que esto también contribuye a empeorar el proceso.

Vemos que, al igual que en el caso de la diabetes, la inflamación relacionada con el cáncer es originada por el sistema inmune innato. No es casualidad. Esta rama del sistema inmunitario, al no ser tan específica, es más fácil que se descontrole y saque al organismo del equilibrio. Por ejemplo, es la que comienza la tormenta de citoquinas en casos graves de neumonía.

3.     Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer consiste en una neurodegeneración progresiva y constituye la patología neurológica más común en nuestros ancianos. En los últimos años se ha observado que un factor importante en su aparición es la activación continuada de la microglía, que en realidad es el nombre que se da a los macrófagos residentes en el cerebro.

En este caso, se piensa que el problema comienza al acumularse células envejecidas en el cerebro. Estas células lanzan señales que activan a los macrófagos y los inclinan hacia el modo pro-ínflamatorio, y aquí comienza el círculo vicioso que hemos visto en las dos enfermedades anteriores. También se ha observado que las sustancias proinflamatorias que se expulsan a la sangre en los distintos órganos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, exportando la inflamación de esos órganos al cerebro.

4.     Parkinson

El Parkinson es la segunda enfermedad neurológica más frecuente en ancianos, y se caracteriza por dificultad de movimiento, anquilosamiento y depresión, entre otros síntomas. También en este caso se han detectado marcadores de neuroinflamación, y se piensa que los desencadenantes pueden ser infecciones virales o bacterianas anteriores, los pesticidas o alteraciones del microbiota intestinal. De nuevo la principal sospechosa es la sobreactivación del sistema inmunitario innato.

5.     Enfermedad vascular

Otra enfermedad que cada vez aparece antes en nuestras vidas es la vascular, que engloba a los trombos, derrames e infartos de miocardio. Durante mucho tiempo hemos escuchado que se producía por consumir excesiva grasa saturada y la acumulación de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos. Sin embargo, nuevas investigaciones muestran que la inflamación provocada por el sistema inmunitario también origina modificaciones en los vasos sanguíneos y la formación de coágulos. Aquí todavía no está tan caracterizado el mecanismo como en los casos anteriores, pero se irá dilucidando cómo se desencadena esta inflamación.

Este paseo por las enfermedades más frecuentes entre la población anciana (y, ¡ojo!, subiendo entre los no tan ancianos), nos muestra un hilo conductor en todas ellas. Se trata del exceso de inflamación crónica, que comienza tras infecciones, alteraciones del microbiota o por el mismo envejecimiento celular. Esto suma un nuevo factor a tener muy en cuenta al enfrentarnos a las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.