POR QUÉ AÚN NO TENEMOS VACUNAS QUE EVITEN LA TRANSMISIÓN DEL SARS-COV-2
Los virus respiratorios entran en nuestro cuerpo a través de la nariz, la cual está recubierta de un tejido llamado “mucosa”, que ha evolucionado para protegernos de ellos e impedir que alcancen los pulmones. Una de las armas en su arsenal es un tipo de anticuerpo llamado “IgA”, producido por células B residentes en las mucosas y especializadas en la lucha contra patógenos respiratorios. Este tipo de inmunidad es tan potente que destruye al virus antes de que este se replique, por eso la llamamos “esterilizante”. Por supuesto, también evita que podamos contagiar el virus a otros, con lo que corta la cadena de transmisión. Para poder generar inmunidad esterilizante mediante una vacuna, esta debe ser administrada directamente sobre las mucosas. Por eso en las últimas décadas se ha investigado activamente este tipo de administración para el caso de algunos virus respiratorios, principalmente la gripe. Los resultados han sido controvertidos y, aunque existe una vacuna nasal contra la gripe, en Occidente esta sólo se administra a niños y territorialmente está restringida a Reino Unido.
Cuando surgió la pandemia de COVID-19 y se aceleró el desarrollo de vacunas, fueron muy bienvenidas las primeras en desarrollarse, las de ARNm, que han conseguido evitar innumerables muertes y rebajar la gravedad de la enfermedad. De hecho, lo siguen haciendo gracias a las nuevas actualizaciones que contienen la variante ómicron. Sin embargo, como muchos sospechábamos desde el principio, estas vacunas de administración intramuscular no han resultado esterilizantes y solo reducen la transmisión del virus mientras tenemos cantidades muy altas de anticuerpos en nuestra sangre. La razón es que los anticuerpos que producimos tras la vacuna, de los cuales la mayoría no son del tipo IgA sino IgG, son poco eficientes alcanzando las mucosas.
Como el virus se dedica a eso, a ser un virus, pues va evolucionando para transmitirse cada vez más rápido (es decir, una persona enferma contagia a más personas) y evadir nuestras defensas (es decir, los anticuerpos generados por vacunas o por infección anterior funcionan peor). Y con el tiempo resulta más evidente que, si queremos acabar con la pandemia, nuestras vacunas tendrán que evolucionar también para producir una respuesta inmunitaria más eficaz en las vías de entrada del virus, es decir, en las mucosas. Por eso, muchos laboratorios en el mundo llevan ya tiempo trabajando activamente en producir vacunas de administración nasal contra covid-19.
Cómo van las vacunas nasales contra covid-19
Aunque hace tan sólo tres meses parecía que ya teníamos estas vacunas al alcance de la mano, en estos momentos (justo cuando más las necesitamos, con las nuevas subvariantes y China en medio de una terrible oleada), las noticias que nos llegan no son para tirar cohetes.
Las vacunas nasales, a diferencia de las intramusculares, se pueden basar en el mismo virus al que combaten sólo que atenuado, o bien en otro virus modificado para hacerlo inocuo (adenovirus, influenza) que contiene material genético del virus a eliminar. Con la tecnología existente aún no se pueden basar en proteína o ARNm. La administración es bien mediante gotas que se depositan dentro de la nariz, o mediante nebulizadores (cuya ventaja es que la vacuna penetra más en las vías respiratorias, pudiendo llegar hasta los pulmones). Hay que tener en cuenta que la administración nasal no está exenta de peligros, por la cercanía de los senos nasales con el sistema nervioso. Precisamente por eso los ensayos son más largos y rigurosos, y hasta ahora han tenido éxito limitado. Pero, como nos demuestra la presente pandemia, es un objetivo muy importante que merece la pena perseguir, a pesar de los obstáculos y de que la probabilidad de éxito es más baja que con otras vacunas.
Centrándonos ya en covid-19, en estos momentos se están administrando dos tipos de vacunas nasales, una en India y otra en China. Por desgracia, aún no se han publicado datos sobre ellas, aunque la china puede ser interesante por su administración mediante nebulizador. Y en Occidente una de las más avanzadas es la desarrollada por AstraZeneca en colaboración con la Universidad de Oxford, basada en adenovirus (el mismo utilizado para su vacuna intramuscular), que nos había generado esperanzas por sus prometedores resultados en ratones y macacos. Pero nos acaban de arrojar un jarro de agua fría al publicar los resultados de la fase I de ensayos clínicos en humanos. De hecho, estos resultados han sido tan decepcionantes que no se ha pasado a la fase II.
El estudio, aunque pequeño (lo caracteriza a la fase I de los ensayos clínicos) y de conclusión negativa, ha sido muy informativo y nos arroja información para poder avanzar. En total contó con 36 participantes, de los cuales 30 recibieron una primera dosis de vacuna intranasal, y de esos 30 a 14 se les administró una segunda dosis a los 28 días, todo ello probando 3 concentraciones del adenovirus distintas. De modo paralelo, para determinar si esta vacuna se podría utilizar como dosis de recuerdo, se aplicó una dosis de vacunas nasal a 12 personas que habían recibido anteriormente dos dosis de vacuna intramuscular. Se puede ver un esquema del estudio en la Figura 1. Se midió la respuesta inmunitaria en las mucosas de todos los participantes al acabar el estudio. Pues bien, ya desde muy pronto se supo que la cosa no iba bien, porque 7 de los participantes enfermaron de covid antes de poder medir su respuesta inmunitaria a la vacuna, signo claro de que ésta no es esterilizante. El lado bueno es que no se observaron efectos secundarios graves, siendo los más corrientes dolor de garganta y secreción nasal.
Figura 1 – Esquema del ensayo clínico con una vacuna nasal basada en adenovirus, extraído de “Tolerability and immunogenicity of an intranasally- administered adenovirus-vectored COVID-19 vaccine: An open-label partially-randomised ascending dose phase I trial” (https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00480-7/fulltext).
Pues bien, al estudiar los anticuerpos en muestras de mucosa, se encontraron muy pocos anticuerpos IgA o IgG tras la primera dosis. Después de la segunda dosis sólo en 4 de los 13 participantes se detectó IgA, e incluso en estos el nivel no era muy superior a los niveles presentes en personas convalecientes de covid.
Lo que sí llegó de sorpresa fue que algunos participantes que debían recibir una sola dosis no se fiaron de la vacuna nasal y se pusieron por su cuenta una dosis intramuscular después de la nasal. Es decir, que no estaba previsto en el estudio, pero ya que estos participantes se habían tomado la justicia por su mano, pues les miraron los anticuerpos IgA y observaron que ellos sí tenían niveles comparables a los convalecientes de covid. Por desgracia, en este caso el orden de los factores sí afectó el resultado, ya que no pasaba lo mismo con quienes habían recibido dos dosis intramusculares y después una intranasal. En la misma línea de estos resultados, en un estudio chino semejante también sólo unos pocos participantes generaron IgA.
Bueno, pues realmente estos resultados han constituido un jarro de agua fría, especialmente en un momento en que las empresas farmacéuticas están perdiendo interés en las vacunas covid por el descenso de pedidos y la baja aceptación de las dosis de recuerdo. Ellas ya están mirando a otras enfermedades que nos han traído de cabeza este otoño, como el virus sincitial (RSV por sus siglas en inglés) o el estreptococo A. Ahora sería el momento de que los fondos públicos se destinaran a continuar estos estudios sobre vacunas de administración nasal, si no para esta pandemia (que ya vamos tarde), por lo menos para la siguiente.
Pero no todo está perdido
Existen cuatro direcciones que se pueden explorar en base a estos resultados:
1) Es posible que, al usar un adenovirus de chimpancé, este se reproduzca mejor en las mucosas de los macacos que en las humanas (de ahí la disparidad de resultados entre los ensayos en animales y en humanos). Se pueden probar concentraciones más altas u otros vectores que se reproduzcan mejor en las mucosas humanas;
2) Se pueden utilizar los llamados “adyuvantes”, sustancias que ayudan a potenciar la respuesta inmunitaria;
3) Se puede jugar con el modo de administración para asegurarse de que la vacuna se “pega” a la mucosa y no resbala hacia el sistema digestivo, donde será eliminada;
4) Y no olvidemos la “sorpresa” de los buenos resultados observados al administrar una dosis nasal y luego una intramuscular. Se podría realizar un estudio más amplio explorando esta opción.
En conclusión, seguiremos pendientes de las vacunas nasales, pero en vista de estos resultados se vuelven más relevantes las pan-coronavirus y el desarrollo de nuevos tratamientos (con las nuevas subvariantes de ómicron ya sólo funciona el paxlovid). No olvidemos que, aunque la muralla inmunológica poblacional cada vez es más alta, todavía hay muchas muertes por covid-19, mayoritariamente de ancianos y personas inmunocomprometidas. Ellos se merecen que sigamos investigando.